【摘要】 细菌感染性疾病严重威胁我国儿童的健康。哌拉西林舒巴坦是专门针对产酶耐药菌感染而研发的新型β内酰胺类复方抗生素，具有高效安全的优势，已用于儿科各类细菌性感染疾病的治疗。为了哌拉西林舒巴坦在儿科临床中得到合理应用，本文对近几年临床儿科中常见病原菌及其耐药性进行调研，对哌拉西林舒巴坦的体内外抗菌活性研究进行综述，以供临床儿科医师参考。
【关键词】
哌拉西林舒巴坦；革兰阳性菌；革兰阳性菌；合理用药
作者单位：215002苏州市立医院本部(徐月娥);长沙中南大学湘雅三医院(阳国平);长沙中南大学药学院(李苌清);长沙湘北威尔曼制药有限公司(谢莹莹 王霆)
通讯作者：王霆 长沙湘北威尔曼制药有限公司
细菌感染性疾病严重威胁我国儿童的健康，长期以来，β内酰胺类抗生素在儿科感染性疾病治疗中起到重要作用［1］。不幸的是，近年来由于产β内酰胺酶耐药菌的流行，此类抗生素的使用受到了限制。克服产酶菌耐药的有效途径之一就是将酶抑制剂同β内酰胺类抗生素组成复合制剂。哌拉西林舒巴坦是专门针对产酶耐药菌感染而研发的新型β内酰胺类复方抗生素，已用于儿科各类细菌性感染疾病的治疗。临床使用观察资料显示，哌拉西林舒巴坦治疗小儿(包括幼儿)下呼吸道细菌性感染的临床痊愈率为80％、有效率为95％、细菌清除率为88.5％,至今未见不良反应的报道［2］。由此可见，哌拉西林舒巴坦治疗儿科感染性疾病具有高效安全的优势，必将在儿科得到广泛的应用。为了使得哌拉西林舒巴坦在儿科临床中得到合理应用，本文对近几年临床儿科中常见病原菌及其耐药性进行文献调研，对哌拉西林舒巴坦的体内外抗菌活性研究进行综述，以供临床儿科医师参考。
1 儿科感染常见病原菌及其耐药性分析
1.1 革兰阳性菌
临床儿科分离致病菌中革兰阳性菌(G+菌)约占39%，其中凝固酶阴性葡萄球菌为16.8%、金黄色葡萄球菌(金葡菌)为12.6%、肺炎链球菌为4.5%、肠球菌为4.2%、其他1.4%。标本来源依次为呼吸道(主要为凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌)、血液(主要为凝固酶阴性葡萄球菌、金葡菌和肠球菌)、引流及分泌物(主要为金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌)、尿液(主要为肠球菌)［3,4］。
1.1.1 凝固酶阴性葡萄球菌
凝固酶阴性葡萄球菌是重要的医院感染病原菌之一，并呈增多趋势,检出率为15.8%，尤其见于免疫功能低下的儿童［5］。研究显示，其产酶率为100%，耐青霉素率95.5％，耐甲氧西林率53.8％，且呈多重耐药，尚未发现万古霉素耐药［5］。
1.1.2 金葡菌
金葡菌是人类化脓感染中最常见的病原菌，可引起局部化脓感染，也可引起肺炎、伪膜性肠炎、心包炎，甚至败血症、脓毒症等全身感染。研究显示，金葡菌产酶率为77.8%，耐甲氧西林菌(MRSA)占37.6%［6,7］。
1.1.3 肺炎链球菌
肺炎链球菌是一种引发肺炎、脑膜炎、菌血症、中耳炎及鼻窦炎的细菌。据2010年《儿童肺炎链球菌性疾病防治技术指南》介绍，目前我国每年因肺炎链球菌感染死亡的5岁以下患儿约为3万人。研究显示［810］，肺炎链球菌产酶率高达90%，主要为TEM型，对青霉素、头孢克洛、头孢呋辛、头孢曲松的耐药率分别为22%~40%，25%~40%、18%~28%、和6%~33%。
1.1.4 肠球菌
肠球菌可致泌尿道感染、腹腔及盆腔感染、菌血症、心内膜炎、脑膜炎等。儿科肠球菌主要是坚韧肠球菌(占42%)、屎肠球菌(占35%)和粪肠球菌(占23%)。53.66%的肠球菌从尿标本分离。尿路感染病源微生物中肠球菌占9.24%,仅次于埃希菌(42.57%)，因此,在泌尿生殖道感染时,应首先考虑肠球菌感染的特殊性［11］。肠球菌与其他临床上重要的G+菌相比,具有更强的天然耐药性,几乎所有肠球菌都对头孢菌素、克林霉素、磺胺类、低浓度氨基糖甙类及部分β内酰胺类抗生素天然耐药，小儿肠球菌对万古霉素耐药率为31%［12］。
1.1.5 β溶血性链球菌
β溶血性链球菌的感染高发人群为5~15岁儿童，可致急性咽扁桃体炎、猩红热、脓疱疮、败血症、肺炎、急性坏死性筋膜炎、链球菌中毒性休克综合征等。2008年对四家儿童医院化脓性咽扁桃体炎的研究也发现，β溶血性链球菌对大环内酯类的耐药率高达96.8%，但对青霉素、头孢拉啶高度敏感［13］。
1.2 革兰阴性菌
从临床儿科分离致病菌中，革兰阴性菌(G菌)大约占61%，其中埃希菌13.8%、克雷伯菌属10.9%、志贺菌属8.9%、铜绿假单胞菌8.4%、沙门菌属7.8%、其他(包括流感嗜血杆菌)为10.7%。标本来源依次为呼吸道(主要为克雷伯菌属)、粪便(主要为志贺菌属和埃希菌)、尿液(主要为埃希菌)、引流及分泌物(主要为埃希菌)［3,4］。
1.2.1 埃希菌
埃希菌可致呼吸道和尿路感染、腹膜炎，胆囊炎，膀胱炎及腹泻等。近年来，关于埃希菌产ESBLs菌株逐年增多,耐药菌的流行和交叉感染现象时有报道。研究显示，产ESBLs埃希菌阳性率为31%~64%，对常用的β内酰胺类抗生素均耐药［14,15］。
1.2.2 克雷伯菌属
克雷伯菌属是引起医院感染的重要病原菌，痰液中的检出率最高，尿液和血液次之。可致典型的原发性肺炎，还能引起各种肺外感染，包括肠炎、脑膜炎(婴儿)、泌尿感染(儿童和成人)及菌血症［16］，而肺炎克雷伯菌引起的感染占新生儿感染的第一位［17］。研究显示，肺炎克雷伯菌ESBLs的检出率高达43.6%［18］。
1.2.3 志贺菌属
志贺菌属是人类细菌性痢疾最常见的病原菌,其引起的儿童肠道传染病的发病率高。近年来，志贺菌的耐药率亦不断增加，甚至呈多重耐药现象。福氏志贺菌中检出TEM基因阳性率33.3%，TEM基因阳性志贺菌对氨苄西林的耐药率高达88.2%［19］。目前，已有多篇关于福氏志贺菌产ESBLs的报道［20,21］。
1.2.4 沙门菌属
沙门菌属可引起胃肠炎、败血症、局部化脓感染等［22］。在儿童的各型沙门菌感染中，鼠伤寒沙门菌感染的发病率已跃居首位。国内外报道鼠伤寒沙门菌感染占全部沙门菌感染的15％~75％［22］。沙门菌耐药性增长较快，其对氨苄西林、复方磺胺甲唑、环丙沙星的耐药率从1998年的26.6%、20%和10%分别增加到2000年的46.3%、59.3%和29.6%［22］。目前，国内儿科已分离出产ESBLs鼠伤寒沙门菌［23］。
1.2.5 铜绿假单胞菌
铜绿假单胞菌可引起败血症、肺炎、心内膜炎，中枢神经系统感染，耳部、眼部感染，皮肤、软组织感染，消化道感染(阑尾炎、直肠脓肿等)，尿路感染，骨关节感染等。在儿科，铜绿假单胞菌对氟喹诺酮和氨基糖苷类抗生素的耐药性相对较低，敏感性常达80%~90%。这与儿科平时对上述两类抗菌药物的限制使用有关。但儿童专科医院中铜绿假单胞菌对头孢他啶的耐药率经常高于成人医院，这可能和儿童医院中平时过多应用三代头孢菌素有关。产TEM、SHV5、IMP、PER1、VEB1、CARB和OXA等型β内酰胺酶是铜绿假单胞菌对β内酰胺类耐药非常重要的因素［24］。
1.2.6 流感嗜血杆菌
流感嗜血杆菌是儿童呼吸道感染的常见致病菌,该菌在临床检出假阴性率高［25］。主要引起儿童肺炎、脑膜炎、菌血症、急性中耳炎、急性鼻窦炎、慢性支气管炎急性发作等。1999~2000年全球25个国家的69个监测中心的研究表明,流感嗜血杆菌β内酰胺酶产生率为16.6%［26］。北京儿童医院研究表明，2000年北京地区流感嗜血杆菌对氨苄西林的耐药率为4.8%,2004年上升为15.1%［8］。2000~2002年北京、上海和广州三地联合研究表明流感嗜血杆菌产β内酰胺酶率为12%［27,28］。
2 哌拉西林舒巴坦的抗菌活性
2.1 体外抗菌活性
宣天芝等［29］研究显示，哌拉西林舒巴坦对临床常见5种致病菌(铜绿假单胞菌、大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、金葡球菌和粪肠球菌)的MIC和MBC非常接近，差异在0~2之间，表明本品为一杀菌剂。四川大学华西医院的研究显示，哌拉西林舒巴坦对临床分离需氧菌及兼性菌(包括金葡球菌、表葡球菌、其他葡萄球菌、大肠埃希菌、肠杆菌属、克雷伯氏菌属、不动杆菌属、铜绿假单胞菌、其他假单胞菌、柠檬酸杆菌、肠球菌、变形杆菌、摩根氏菌、沙雷氏菌、及其他革兰氏阴性菌)和厌氧菌(包括类杆菌属、梭形杆菌属、卟啉单胞菌、放线菌、口腔纤毛菌等)的体外抗菌活性优于哌拉西林，以2:1联合效果最好［30］。胡云建［31］等研究显示，哌拉西林舒巴坦显著提高了哌拉西林对革兰阴性杆菌所产β内酰胺酶(包括ESBLs)的稳定性，增强了抗菌作用。北京大学第一医院临床药理研究所对来自北京、上海、天津、南京、重庆和大连等国内各大医院分离的19种细菌进行了研究，结果显示，哌拉西林舒巴坦对多数革兰阴性菌具有很好的抗菌作用，尤其对肠杆菌科中的大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙雷菌属、柠檬酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产碱杆菌属、硝酸盐阴性不动杆菌和鲍曼不动杆菌的抗菌作用优于哌拉西林，对金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌亦有抗菌作用［32］，同解放军总医院的研究结果一致［33］。吉林大学第一医院对2007年~2009年临床分离的19种耐药致病菌进行了研究，结果显示哌拉西林舒巴坦具有较强的抗菌作用，其MIC90值为哌拉西林的1/2~1/32［34］。
2.2 体内抗菌活性
四川大学华西医院用产酶的金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及铜绿假单胞菌建立感染动物模型，评价哌拉西林舒巴坦对感染小鼠的保护作用，结果显示，哌拉西林舒巴坦(2:1)的保护作用比哌拉西林强1.8~3.6倍，也强于阿莫西林舒巴坦(2∶1)［35］。卫生部北京医院检验科以腹腔感染产β内酰胺酶的金黄色葡萄球菌、产头孢菌素酶的变形杆菌以及产超广谱β内酰胺酶的大肠埃希菌和肺炎克雷白菌小鼠后，皮下注射药物测定半数保护剂量(ED50)，结果显示，哌拉西林舒巴坦的体内保护效果与体外抗菌活性平行，能明显提高哌拉西林的疗效［36］。
2.3 临床研究中的抗菌活性
国内多个临床研究显示哌拉西林舒巴坦对由大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、其他克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、不动杆菌、阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌、金黄色葡萄球菌、表葡菌、耳葡萄球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌以及其他革兰阴性菌引起的中、重度急性细菌性感染患者的细菌清除率高达95%，总痊愈率超过80%［1,3739］。对老年重症肺炎患者，哌拉西林舒巴坦的细菌清除率为80%，显著高于头孢他啶(为50%)［40］。对于下呼吸道细菌性感染小儿(包括幼儿)患者，哌拉西林舒巴坦的临床痊愈率为80％，细菌清除率为88.5％［41,42］。张骞云等［43］报道，即使对免疫损害宿主合并院内获得性肺炎患者，哌拉西林舒巴坦的清除率也高达83.3%，与头孢哌酮舒巴坦的细菌清除率(80%)相当。
综上，根据临床儿科常见病原菌及其耐药性分析，结合哌拉西林舒巴坦的体外内抗菌作用和临床研究，确证了哌拉西林舒巴坦对于儿科常见产酶革兰阳性致病菌如凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌、肺炎链球菌、表皮葡萄球菌和产酶革兰阴性致病菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌、沙门菌属等均具有良好的抗菌作用，可作为儿科感染性疾病治疗的一线药物，但在儿科中的应用尚需积累更多经验。
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